構造計算の概要

構造計算の手法
3次元構造データはSilicon Graphics International(SGI) Corp.のUNIXワークステーションで作っておりました。用いた分子モデリングソフトウェアはMacroModel 4.5 (Department of Chemistry, Columbia University)とSpartan 5.1.3でした。

MacroModelでは、まず分子力学法に基づくモンテカルロ計算で荒く安定コンホマーを探り、分子動力学法でさらに細かく安定コンホマーを探りました。次いで半経験的および非経験的分子軌道計算ソフトウェアであるSpartanでは、得られた安定コンホマーから半経験的分子軌道法により電子密度表面と結合密度表面、静電ポテンシャルマップを作成していきました。

1)モンテカルロ計算で安定コンホマーを探る
MacroModel4.5を用いて、まず医薬品構造を入力(モデリング)し、真空中でシステマティクモンテカルロ法を実施しました。このシステマティクモンテカルロ法では分子中の回転可能な単結合を任意に最大3個まで選び出し、最小の刻みを15度として任意の角度だけ回転し、新たなコンホマーを検索しました。どの結合を何度回すかが1回ごとの計算で任意に定められ、通常サンプリング回数は1000回、比較的大きな医薬品で最大4000回を上限としてコンホマーを発生させ、エネルギーウインドを25kJとして安定でユニークなコンホマーを残しました。

構造最適化にはMacroModel4.5に組み込まれたMM2力場を用い、医薬品によってMM2力場のパラメータが不足する場合にはAmber力場を代用しました。

2)分子動力学計算でさらに安定コンホマーを探る
この検索から得られた最もエネルギーの低いコンホマーを用いて、真空中300Kで5psecの加熱の後、熱平衡化の時間を取らずに直ちに100psecの間、1psごとに1個、合計100個のコンホマーを収集する分子動力学計算を行いました。

この分子動力学計算によって得られた100個のコンホマーをMM2力場あるいはAmber力場により最適化し、構造の重複を除いてコンホマーを収集しました。この中で、エネルギーの最も小さい構造を最安定コンホマーとしています。このコンホマーの座標ファイルを座標変換プログラムBabel 1.6(SGI版、Pat Walters and Matt Stahl, the University of Arizona)でMDLmolファイル形式に変換し、3DPSDではJSmolによる描画に使用しています。

3DPSDでは医薬品の最安定コンホマーをMDLmolファイルと呼ばれるデカルト座標によって表現しています。分子モデリングの世界で使用されている座標の表現方法は多岐に渡りますが(60種以上!)、MDLmolファイル形式は単純で世界的に汎用される座標形式です。

3)logP値を計算する
各医薬品で掲載したlogP値はSpartan’06 for WindowsのGhose-Crippen モデルで得られたものです。このモデルはH, C, N, O, S, ハロゲンを含む分子に適用できます。このGhose-Crippen モデルでLogP値が得られなかった分子ではMDLmolファイル形式の構造データを直接Pallas PrologP 3.0ソフトウェア (CompuDrug International Inc., South San Francisco, CA))で計算しました。いずれの計算方法でも、分子をフラグメントに分解し、各フラグメントに経験的に求められた数値を当てはめ、その値を合計してlogP値を推定するものです。

水とオクタノールの間の分配係数であるlogP値は医薬品の輸送過程と薬物受容体への結合を取り扱うHansch-藤田のQSAR式における基本的なパラメータであり、実測値が少ないことからも医薬品の吸収性を推定するために利用できると考えています。

3次元構造の修正
本書に医薬構造データを収納するに当たり、すべての構造を見直しました。構造の間違いを発見した場合は、Spartan06 for Windowsを使って分子構造の入力(モデリング)をやり直し、モンテカルロ法による配座解析機能(Conformer DistributionでOptions boxにSearchMethod=MontetCarlo)を使って最安定コンホマーを探索しました。なお、こうした見直し作業では経験的力場にMMFF94Sを用いています。

第13改正日本薬局方(JPXIII)の収載品
本書が収載した医薬品の中で第13改正日本薬局方(JPXIII)に収載されたものには注記を付け、未収載の医薬品との区別を図っています。ただし、ただ今の日本薬局方は第14改正で、データが少し古くなってしまっています。